Spinalonga demeura Vénitienne pour un demi-siècle, après la conquête de la Crète par les Turcs et devint un refuge pour les Chrétiens, qui fuyaient les Turcs. Finalement, en 1715, les Vénitiens donnèrent l'île aux Turcs par un traité spécial.

En 1903, la République Crétoise fit de Spinalonga une colonie pour les lépreux de Crète, qui ferma en 1957.