Im Jahre 1204 n. Chr. eroberten die Kreuzfahrer Konstantinopel und zerstückelten das byzantinische Reich. Kreta fiel an Bonifatius von Montferrat, der die Insel für 1.000 Silberlinge an die Venezianer verkaufte. Kreta war den Venezianern wichtig wegen ihrer Handelsinteressen im Osten. Die Genueser, traditionelle Widersacher der Venezianer, stellten sich mit der Bevölkerung der Insel den Besetzern entgegen. Ständiger Aufruhr prägte so die ersten Jahrhunderte der venezianischen Herrschaft.

Das Herrschaftssystem war hart und unbarmherzig. Oberherren, die direkt von Venedig ernannt worden waren, beuteten die Insel aus, so weit es nur ging. Hohe Steuern, niedrige Preise für die kretischen Erzeugnisse und die Beschlagnahme privaten Landes erregten den Unwillen der Bevölkerung.

Im Laufe der Zeit milderten die Venezianer die Strenge ihrer Herrschaft und erlaubten die Einheirat in kretische Familien und die Schaffung von Siedlungen überall auf der Insel. Dank diesem Wandel verbesserten sich die gesellschaftlichen und wirtschaftlichen Bedingungen für viele Kreter. Im Mittelalter herrschte reges Treiben an den Häfen, wo Getreide, Öl und Salz ausgeführt wurden. Auch kretischer Wein war sehr begehrt und wurde in ganz Europa berühmt. Doch das System der Hörigkeit und die Fronarbeit blieben die ganze Zeit über bestehen.

Nach dem endgültigen Fall Konstantinopels im Jahre 1453 strömten die byzantinischen Gelehrten nach Kreta. So wurde die Insel zum Mittelpunkt der byzantinischen Kunst. Bald vermischte sich der Einfluß der italienischen Renaissance mit den Grundsätzen klassischer Ästhetik und mit dem byzantinischen Stil, und führte so zur Schaffung einer neuen Schule der Malerei, der sogenannten Kretischen Schule. Der berühmte Ikonenmaler Damaskinos und der berühmte mit dem namen "El Greco", Dominikos Theotokopoulos, studierten seinerzeit zusammen an der Agia Ekaterini-Schule von Iraklion.

Mit der Entwicklung niederer und mittlerer Schulen, ähnlich wie in Venedig, schritt die Bildung enorm voran. Viele Kreter studierten an den Universitäten von Venedig und Padua und kehrten als Doktoren und Rechtsgelehrte nach Kreta zurück. Vor allem die Klöster (Moni Agarathou und Moni Vrondisi) wurden zum Zentrum des Lernens, und die Gelehrten - Mönche nahmen bedeutende Positionen in der orthodoxen Kirche ein.

Im gleichen Maße wie die Bildung blühte auch die Literatur. Die bedeutendsten Autoren jener Zeit waren Georgios Hortatzis, der Verfasser des dramatischen Werkes Erophili und Vicenzos Kornaros mit seinem Werk Erotokritos, ein Meisterstück kretischer Literatur, das noch heute überall auf der Insel zitiert wird.

Unter den Venezianern breitete sich die italienische Architektur schnell auf Kreta aus (Chania, Rethimnon und Iraklion), und die kretischen Städte ähnelten immer mehr venezianischen Mittelmeerstädten, mit ihren Bauten, Festungen, Häfen und Kirchen, die von italienischen Architekten geplant worden waren.

Im sechzehnten Jahrhundert, angesichts der Bedrohung eines türkischen Einfalls begann der Wiederaufbau der großen Festungen. Im Verlauf eines Jahrhunderts Fronarbeit entstand das "Megalo Kastro" des heutigen Iraklion. Alle größeren Städte und Häfen Kretas besaßen solche Festungen.